‘Virussen en bacteriën zijn verwikkeld in een titanenstrijd’

Spinachtige poten, een lange nek en een paars bol hoofd: op het eerste gezicht lijkt de pluche knuffel in de werkkamer van hoogleraar Stan Brouns (47) aan de TU Delft op een buitenissige alien. In werkelijkheid zijn bacteriofagen zoals deze overal – tot in de menselijke darmen aan toe. „Je ziet ze niet, omdat ze zo klein zijn: 200 nanometer, 200 miljardste van een meter. Maar waar bacteriën zijn, zijn bacteriofagen.”

Die poten, die nek, dat hoofd zijn geen échte lichaamsdelen. Een bacteriofaag – letterlijk: bacterie-eter – is een virus en daarmee volgens de definitie van de meeste virologen levenloos. „Met het onderstel herkent het virus de juiste bacterie; verschillende fagen hebben het gemunt op verschillende soorten. Als het slachtoffer eenmaal gevonden is, dan schiet het virus-dna zó vanuit de capside, dat is die bolvormige eiwitmantel, de bacterie in.”

Brouns spreekt vol enthousiasme over zijn onderwerp. Ruim twintig jaar geleden begon hij zich te verdiepen in crispr, een specifiek afweersysteem dat bij ongeveer de helft van de bacteriën voorkomt, en was zo ook betrokken bij de eerste onderzoeken naar het Nobelprijs­winnende genetische­modificatie­gereedschap crispr-cas9. Sindsdien is hij gefascineerd door de evolutionaire wedloop tussen bacteriën en bacteriofagen. Want die twee reageren voortdurend op elkaar: hoe ‘slimmer’ de fagen, des te beter de afweermechanismen van bacteriën. „Om te overleven als bacterie móét je die aanvallen wel omzeilen.”

Aan de muur hangt een poster met de tekst Phage Evaders, faagvermijders: een knipoog naar het jaren­zeventig­computerspel Space Invaders. „Dat was de masterthesis van Daan van den Berg, die hier ook in het lab werkt. Begin februari promoveert hij, dan organiseren we ook een symposium over molecular chess tussen bacteriën en virussen. Want dat is het eigenlijk, ze proberen elkaar steeds te slim af te zijn. In die zin zou je wel kunnen betogen dat bacteriofagen leven, omdat ze aan evolutie onderhevig zijn.”

Wie zou zo’n schaakpartij uiteindelijk winnen?

„Niet de fagen in ieder geval. Die hebben er geen belang bij als alle bacteriën worden uitgeroeid, want dan hebben ze zelf ook geen bestaansmiddel meer. Zo’n virus kan zich immers alleen maar reproduceren binnen een gastheer. Een bacterie moet dus liefst niet meteen het loodje leggen. Soms zetten bacteriofagen eerst in op vermenigvuldigen, dus op het infiltreren van zoveel mogelijk bacteriën, en daarna integreren ze in het bacterie-dna, als lifters die niet meer vertrekken. Tenzij de bacterie dus een afweermechanisme heeft om dat te voorkomen.”

Hoe werkt zo’n bacterieel afweersysteem dan?

„Je hebt allerlei verschillende varianten, die proberen we hier in het lab ook in kaart te brengen. Maar in het voorbeeld van crispr leert een bacterie indringers te herkennen doordat een klein stukje van het fagen-dna bij een infectie wordt ingebouwd in het bacterie-dna. Wordt die bacterie dan nogmaals geïnjecteerd, dan herkent hij de indringer en schakelt hij hem uit door met een moleculair schaartje zijn genetisch materiaal kapot te knippen. Dan moet de bacterie natuurlijk wel die eerste aanval overleefd hebben. Mogelijk vindt de eerste aanval dan plaats door een verzwakte, kreupele bacteriofaag. Vergelijk het met vaccinaties waarbij verzwakte ziekteverwekkers worden ingespoten.

„Naast het adaptieve immuunsysteem van gewervelde dieren is die afweer van bacteriën het enige andere immuunsysteem met een genetisch geheugen. Het kan tot wel 500 verschillende virussen ‘onthouden’. Het idee is ook echt dat crispr ooit is ontstaan als reactie op bacteriofagen, waarschijnlijk al vroeg in de evolutie – lang geleden als je in overweging neemt dat bacteriën al 3 miljard jaar bestaan. Het is dus een titanenstrijd die al miljarden jaren woedt. Waarschijnlijk zou dat potje schaak, áls het ooit stopt, in remise eindigen.”

Toch vormen bacteriofagen een veelbelovend alternatief voor antibiotica.

„Ja, dat is een van de dingen die dit onderzoeksveld zo spannend maken. Wij doen in samenwerking met het UMC Utrecht nu onder andere onderzoek naar Pseudomonas aeruginosa, een van de beruchte ziekenhuisbacteriën, die in hoge mate resistent is tegen antibiotica. In 2019 hebben we vanuit de TU Delft een fagenbank ontwikkeld, met bacteriofagen tegen twee van de meest veelvoorkomende ziekenhuisbacteriën. Uiteindelijk zouden we die willen uitbreiden naar een bank met bacteriofagen die samen álle bacteriën uit die ziekmakende top-10 te lijf kunnen gaan.”

Treedt er dan geen fagenresistentie op?

„Jawel, maar het voordeel is juist dat bacteriofagen niet statisch zijn. Ze vormen zeker niet de zilveren kogel voor alle bacteriële infecties, maar ze zijn wel in staat om zich aan te passen en vormen juist daarom een mooi alternatief. En op den duur kunnen wetenschappers bacteriofagen misschien zelfs zodanig aanpassen of selecteren dat ze nog effectiever zijn.

Dat lukt nu nog niet?

„Ogenschijnlijk lijken bacteriofagen misschien niet heel complex, maar ze zijn nog niet na te bouwen door ons en we kunnen er ook nog geen nieuwe eigenschappen aan geven. Genetisch zijn ze ook heel geavanceerd. Het coronavirus SARS-CoV-2 bijvoorbeeld heeft maar zo’n 30.000 basenparen, terwijl dat aantal bij sommige bacteriofagen wel kan oplopen tot 320.000. Ze bevatten veel genetische informatie, al begrijpen we nog lang niet wat al die genen doen. Waarschijnlijk zijn veel onbekende genen betrokken bij het remmen of stimuleren van celprocessen.

„En zelfs als het lukt om bacteriofagen op de gewenste wijze aan te passen, dan mogen die niet zomaar buiten het lab gebruikt worden. In Europa is de regelgeving op dat gebied heel strikt. Dat is jammer, want dat zet ons met 2-0 achter ten opzichte van de rest van de wereld. Gelukkig blijft er ook met natuurlijke bacteriofagen nog genoeg te ontdekken: in hun wapenwedloop met bacteriën hebben ze een indrukwekkend arsenaal aan technieken opgebouwd.”

Zit ergens in dat arsenaal een volgende revolutionaire techniek als crispr verstopt?

„Wie weet! Toen we ons onderzoek naar crispr begonnen in 2006 hadden we niet voor ogen dat we er uiteindelijk mee aan dna zouden kunnen sleutelen. Het was toen fundamenteel onderzoek. Ook hier weten we nog niet wat we gaan ontdekken, maar het is me duidelijk hoe rijk de genetische gereedschapskist van bacteriën en bacteriofagen is. En dan hebben we nu ook nog eens toegang tot de nieuwste technieken, zoals Alphafold – het computerprogramma van Google waarmee de structuur van eiwitten kan worden ontrafeld.”

Die Google-onderzoekers kregen er een Nobelprijs voor.

„Het is dan ook een ontzettend revolutionaire methode. Vroeger kon je met heel veel tijd en moeite een eiwitstructuur ontrafelen met behulp van röntgen­kristallografie. Nu kun je van welk eiwit dan ook een lineaire keten van aminozuren aanbieden en binnen een mum van tijd geeft het algoritme je dan een 3D-structuur terug, inclusief een percentage hoe waarschijnlijk die structuur is. Dat is goud waard, omdat de structuur van een eiwit veel zegt over de functie ervan. En je kunt dan ook voorspellen welke eiwitten met andere eiwitten interacties aangaan – of een bacterie-eiwit het capside-eiwit van een bacteriofaag zal herkennen, bijvoorbeeld. Dat zou bacteriofagen­therapie een stuk makkelijker maken.

Nog genoeg om uit te zoeken dus.

„Zeker. Over de hele wereld puzzelen microbiologen aan dat bacteriële arsenaal aan slimmigheden, met de nieuwste technieken. Ons begrip van eiwitten wordt in sneltreinvaart beter, mede dankzij AI. Wat mij betreft is het een kwestie van tijd voor we fagen echt kunnen aanpassen.”