Geef de recyclers in de cel een duwtje voor een langer gezond leven

1 dag geleden 3

Arwen Gao vraagt aan haar laborant in het Amsterdam UMC of hij de wormen kan laten zien. De minuscule rondwormpjes zijn met het blote oog nauwelijks waarneembaar, maar onder de microscoop zijn het een soort kronkelende gloeidraadjes: dat ze oplichten is het signaal dat het stofje dat ze hebben gegeten actief is. Heel simpel gezegd heeft het een schakeltje omgezet dat de C. elegans-worm een langer leven geeft. Maar zo simpel is het niet, heeft Gao eerder deze ochtend al uitgelegd.

Dat ze op een dag in Amsterdam onderzoek zou doen naar levensverlengende processen diep in de wormen, had Arwen Gao niet kunnen voorspellen toen ze op haar achttiende vanuit haar geboorteplaats Jinan in het Chinese Shandong met haar tweelingzus naar Nederland kwam. Ze belandde in Nijmegen voor een hbo-opleiding biologie en medisch laboratoriumonderzoek. Toen ze met haar bachelor op zak aan het werk wilde, zeiden haar ouders: daarvoor hebben we jullie niet naar Nederland gestuurd, haal op z’n minst een master.

Gao ging daarop naar Amsterdam om biomedische wetenschappen te studeren en werd er onmiddellijk door gegrepen. Ze herinnert zich een lezing van haar latere begeleider Riekelt Houtkooper over mitochondriën, de energiecentrales van de cel. „Ik vond het zo gaaf, het was de coolste wetenschap die ik ooit gezien had.” Hier wilde ze bij zijn.

Haar promotieonderzoek naar celveroudering in de toen kersverse groep van Houtkooper, hoogleraar translationeel metabolisme, was haar ticket naar een postdocpositie in Zwitserland waar ze dieper in het metabolisme van de cel kon duiken en via de mitochondriën op een tweede spoor van celveroudering kwam. „Want naast de mitochondriën zijn er nog andere onderdelen in de cel die een belangrijke rol hebben, zoals lysosomen.”

Recyclingbedrijfje

Lysosomen. Als Gao uitlegt wat die piepkleine blaasjes in de cel doen, krijg je beelden van een recyclingbedrijfje dat in actie komt als de bouwvakkers in de cel uitgeput raken en krakkemikkig werk afleveren. De recycler krijgt een seintje en komt om de boel af te breken, de waardevolle onderdelen te hergebruiken en het kleinere afval te verpulveren en af te voeren. Bij mensen en dieren zijn lysosomen en de daaraan gekoppelde enzymen de recyclers in alle cellen van het lichaam.

Arwen Gao gebruikt C. elegans-wormen voor haar onderzoek naar lysosomen.

Wanneer de recycler zijn werk niet kan doen, hopen afval- en gifstoffen zich op en raken cellen beschadigd – dat was bekend. „Wat nou als lysosomen niet het eindpunt in de afvalverwerking zijn, maar als opzichters aan het begin staan van allerlei processen die de cel herstellen en beschermen?”, zegt Gao. En stel dat je de lysosomen een zetje kunt geven om aan hun surveillance te beginnen, zou je veroudering dan kunnen vertragen? Met die vraag ging Gao aan de slag.

Vanaf dat moment draaide haar werk om lysosomen. Eerst in het Zwitserse Lausanne, waar ze met topwetenschappers in het verouderingsonderzoek het mechanisme onderzocht dat lysomen activeert. Heel fundamenteel en belangrijk onderzoek, zegt Gao. Maar wat ze miste was de vertaling naar behandelingen waar mensen, patiënten, baat bij hebben.

„Ik wil onderzoek doen dat impact heeft. Het liefste wilde ik onderzoeken wat dat surveillancemechanisme kan betekenen voor mensen met ziekten die verband houden met lysosomen.” Niet alleen de ziekten van Fabry en van Gaucher, allebei zeldzame aangeboren stofwisselingsziekten. Maar ook verouderingsziekten als alzheimer en parkinson. „Daarom wilde ik terug naar het Amsterdam UMC, waar al jaren grote expertise is op het gebied van lysosomale ziekten.”

Ik ben totaal geobsedeerd. Ik denk altijd aan mijn werk, en aan hoe het beter kan

In elke stap die Arwen Gao in haar loopbaan zet komt het terug: de voortdurende zoektocht naar beurzen en subsidies om promotieonderzoek te kunnen doen, daarna om in Lausanne te kunnen werken en om terug te kunnen naar Amsterdam. En nu om te ontdekken welk mechanisme nu precies de lysosomale activiteit stimuleert, via welke route je het alarm voor de recyclers kunt laten afgaan. En hoe je dit kunt gebruiken als behandeling van ziekten en tegen veroudering.

„Ik ben totaal geobsedeerd”, zegt Gao. „Ik denk altijd aan mijn werk, en aan hoe het beter kan.” In Zwitserland was ze ’s ochtends vaak als eerste in het lab. Als om half acht de onderzoeksleider binnenkwam, stond ze hem al op te wachten met nieuwe data. „Je moet resultaten kunnen laten zien, niet wachten tot iemand het aan je vraagt. En je moet veel publiceren.” Extreem gedreven, noemt Houtkooper zijn protegee. „In Lausanne is de prestatiedruk heel hoog. Als je niet boven komt drijven, is het snel voorbij.”

Om haar nieuwste paper in Nature Cell Biology te krijgen, werkte ze er ook tijdens haar zwangerschapsverlof aan door. En nog zegt ze: „Ik vind mezelf geen workaholic.” Echt niet? „Ik ben gewoon heel erg gemotiveerd om zinvol werk te doen.”

Milde stress is gunstig

‘Een lysosomale surveillance als antwoord op stress verlengt een gezond leven.’ Dat is de titel van de studie waar haar naam boven staat, en die laat zien waarvoor Gao en haar collega’s jaren in het wormenlab hebben gezeten. LySR, noemen de auteurs het mechanisme afgekort.

Het werkt ongeveer zo. De onderzoekers schakelen specifieke genen uit, waardoor de zuurgraad in de darm van de worm een beetje verstoord raakt. Je zou verwachten dat de wormen hierdoor vroegtijdig aan hun einde komen – dat gebeurt als de verstoring te groot is. Maar heel milde stress in de darm blijkt juist gunstig; het is het signaal voor het surveillanceteam van de lysosomen om aan het opruim- en recyclewerk te beginnen zonder dat cruciale onderdelen zijn stilgelegd.

Die reactie, beschrijft Gao, lijkt een beetje op wat er gebeurt als wormen te weinig calorieën binnenkrijgen: de cel gebruikt de beperkte energie om giftige en beschadigde eiwitten op te ruimen. Deze boost van het beschermingsmechanisme geeft de cellen, en dus het wormpje, een langer en gezonder leven. De rondwormen in het lab leefden hierdoor gemiddeld wel 60 tot 70 procent langer. Geen zeventien dagen, zoals de meeste wormen, maar soms wel een maand.

De boost van het beschermingsmechanisme geeft de cellen, en dus het wormpje, een langer en gezonder leven

Nu zeggen deze uitkomsten in het wormenlab nog niets over mensen. Maar, zegt Gao, als je dit mechanisme kunt inzetten voor het opruimen van opgehoopte toxische eiwitten in de hersenen, kenmerkend voor bijvoorbeeld alzheimer en parkinson, dan hebben patiënten daar in de toekomst mogelijk iets aan. En ook voor patiënten met zeldzame aangeboren stofwisselingsziekten kan het, hoopt Gao, een nieuwe behandelingsroute zijn. Niet door genen uit te schakelen, maar met een medicijn. „We hebben al een stof gevonden die LySR (lysosomale surveillance respons) in wormen activeert. Het zoeken is naar een medicijn dat dit mechanisme bij patiënten kan activeren.”

Meer dan lysosomen

Lysosomen zijn niet de enige weg naar een langer leven. Als de laborant in Amsterdam UMC de wormen laat zien, maken ze er grappen over: hij is fan van mTOR, een mechanisme dat met celgroei te maken heeft. Zij zet haar kaarten op LySR. Houtkooper ziet lysosomen als een van de vele wegen waarlangs op termijn veroudering kan worden vertraagd. „Lysosomen zijn waarschijnlijk cruciaal, maar er is geen hiërarchie als je kijkt naar welke verouderingsmechanismen belangrijk zijn, en alles hangt met elkaar samen.”